大约三成肾癌患者初诊时肿瘤巨大，或伴有静脉瘤栓，或已有淋巴结转移，被归为局部进展期，难以直接手术。这类患者即使做了手术，复发转移的风险依然很高。靶向药物与免疫药物联合的方案在晚期肾癌中已经取得突破性疗效，但在局部进展期围手术期的应用，此前只有零星报道。本文梳理这项研究的最新进展。
近期，癌症免疫治疗领域的一本国际期刊发表了一项由仁济医院泌尿科团队完成的研究者发起二期临床研究，题目是新辅助特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗局部进展期透明细胞肾癌的单臂二期试验。结果显示，这一组合在术前使用具有明显的抗肿瘤活性，安全性良好，为国产免疫药物在这一领域补上了空白。
研究设计
这项登记号为NCT04118855的研究是研究者发起的单臂开放标签二期研究。入组对象是既往未接受系统治疗、无远处转移、经病理确诊的透明细胞肾癌患者。方案是术前给予特瑞普利单抗二百四十毫克，每三周一次，共三个周期，联合阿昔替尼五毫克每日两次，新辅助治疗十二周后评估并接受手术。
主要终点是十二周时的客观缓解率，次要终点包括术后无病生存期、安全性与围手术期并发症发生率。探索性终点是生物标志物分析，试图把治疗前后肿瘤免疫微环境的变化与疗效应答对应起来。
结果
研究从二零二零年七月到二零二二年八月共入组二十例，中位年龄六十一岁半，男性占八成五，其中十五例基线时合并静脉癌栓。截至二零二三年四月，中位随访二十三个月。
十二周新辅助治疗后，客观缓解率达到四成五，九例达到部分缓解，达到预设主要终点。二十例中有十九例出现肿瘤缩小，肾脏肿瘤最大径的中位缩小幅度约两成七。静脉瘤栓的中位长度从九点一厘米缩短到八点二厘米。治疗期间没有患者出现疾病进展。
最终接受手术的十九例中，八例观察到病理降期。四例术前影像评估为部分缓解的患者，手术标本里已经找不到肿瘤残留，也就是病理完全缓解。对原本难以直接切除的局部进展期患者来说，这意味着手术可行性被重新打开。
为什么有效，线索在微环境
探索性分析提示，治疗前肿瘤微环境的免疫状态与疗效相关。与疾病稳定的患者相比，达到部分缓解的患者基线时多种免疫相关因子水平较低，而转化生长因子与第二类主要组织相容性复合体的水平较高，肿瘤内免疫浸润更充分，耗竭型淋巴细胞比例也更高。这些线索还不足以直接指导用药，但为后续筛选获益人群提供了方向。
临床意义与边界
这项研究首次证明国产免疫药物联合靶向药物用于局部进展期肾透明细胞癌的新辅助治疗，既有疗效也可耐受。尤其对合并静脉瘤栓的患者，能同时缩小肾肿瘤与瘤栓，为根治性切除创造条件。新辅助还可能改善术后生存，为围手术期治疗再添一条证据。
需要冷静看待的是，这是单臂小样本研究，二十例的结论还需要更大规模的随机对照研究验证。新辅助治疗也有代价，术前用药期间存在进展与不良反应的风险，手术时机与切除范围需要多学科团队共同把握。
